Основной сайт проекта.Российский ресурс по тематике СПИДа.Российская команда в проекте FightAIDSatHome!
Главная страница.Новости сайта и тематики СПИДа.Инструкции по установке и настройке программы.Требования к компьютеру и программному обеспечению.Часто Задаваемые Вопросы и ответы к ним.Статьи по теме СПИД и распределенные вычисления.Ссылки по теме СПИД и распределенные вычисления.Обсуждения темы на форуме fightAIDS@homeО российской команде. Статистика, состав, фотки  и т.д.Помощь.
  Статьи по теме: 1, 2, 3, 4, 5, 6

Первый отчет о проекте fightAIDS@home:

Более септильона произведенных расчетов по оценке энергии...

Мы находимся на половине пути по оценке действия тысяч различных лекарственных средств на сотни вариантов протеазы вируса СПИДа.

Как известно большинству из вас, общая задача вычислений FightAIDS@Home заключается в помощи по нахождению новых путей для борьбы с вирусом СПИДа.   Мы сфокусировались на очень важном аспекте лекарственной терапии вируса, а именно на эволюции сопротивляемости лекарствам, а также поиску путей развития новых лекарственных препаратов, которые буду более эффективны против этого продолжительного процесса. Для того, чтобы найти подходы к этой проблеме, мы предпринимаем серьезные вычислительные усилия: моделирование совместного эволюционирования вируса и лекарства на атомарном уровне деталировки, и выбор лучших лекарств в этой «гонке вооружений». В вычислительных терминах, это означает вычисление эффективности всех возможных лекарственных средств против всех возможных мутаций вируса. Эта проблема слишком сложна даже для всех мировых вычислительных ресурсов. Говоря практическим языком, мы просматриваем очень большую библиотеку химических составляющих и оцениваем их взаимодействие с огромным набором известных и потенциальных мутаций важной протеиновой составляющей вируса, а именно -  протеазы вируса СПИДа. , которая является существенно важной компонентой жизненного цикла вируса. Несмотря на то, что объем вычислений чрезвычайно велик, он может быть разбит на этапы.

В настоящий момент мы проходим первую стадию этих вычислений, называемую Стадия 1а. Эта стадия включает в себя просмотр большой библиотеки химических составляющих, доступных в Национальном Институте Здоровья, сопоставляя их с представительной выборкой мутаций вируса СПИДа. В настоящий момент рассматривается подвыборка (почти 1900 составляющих) этой большой библиотеки, которые были выбраны как представители химического разнообразия полной библиотеки (более 200 000 составляющих). При этом нами используется программа AutoDoc для сопоставления каждого из этих 1900 составляющих с выборкой из 270 вариантов структуры протеазы вируса СПИДа. Это составляет 513 000 экспериментальных вычислений. Каждый раз, когда необходимо предсказать как маленькая химическая составляющая внедрится в большую структуру протеазы вируса СПИДа, необходимо вычислить энергию взаимодействия 10 миллионов различных способов внедрения химической компоненты в различные места протеиновой структуры. Поскольку каждое такое вычисление внедрения имеет много вариантов, на практике приходится делать в сто раз больше вычислений для каждой потенциально лекарственной компоненты. Более того, чтобы обеспечить достоверность результатов, мы посылаем те же самые комбинации лекарственная компонента/протеаза на пять различных компьютеров. Таким образом эта стадия наших усилий представляет более полумиллиона различных лекарственно/вирусных пар, с более чем 256 миллионов расчетов по внедрению для каждой пары. Это более двух с половиной септильонов энергетических расчетных оценок! (Септильон является тысячью в пятой степени, или 1,000,000,000,000,000).   Напомним, что каждая оценка энергии содержит все несвязанные и электростатические взаимодействия между 50-100 атомами в химической компоненте со всеми атомами протеазы СПИДа, в которой примерно 2000 атомов.

Мы в настоящий момент ведем FightAIDS@Home почти уже 2 месяца, и достигнут значительный прогресс на большом количестве фронтов. Прежде всего, мы благодарны за рост числа наших членов в Мировом Сообществе Грид, и за их участие в нашем проекте FightAIDS@Home.

Более 26 000 новых членов с более чем 45 000 компьютерными устройствами присоединились к проекту с момента его открытия, и это нарастило наши вычислительные мощности настолько, что существенно ускорило полученные результаты. Одновременно мы сейчас пробились через вычисления 135 из 270 вариантов протеазы СПИДа. В каждом случае была проведена оценка взаимодействия более 1900 компонент из химической библиотеки. Сейчас, похоже, Стадия 1а должна быть закончена примерно через два месяца. В качестве контрольного варианта мы включили клинически проверенные ингибиторы протеазы СПИДа, и увидели, что результаты вычислений процесса внедрения повторяют данные клинических экспериментальных исследований как с точки зрения наблюдаемых в результате структур, так и относительных энергий внутримолекулярных связей. В настоящее время мы оцениваем сравнительные результаты и разрабатываем новые инструменты, которые могут помочь нам разобраться в этом не поддающемся воображению количестве данных.

Стадия 1б является следующей, и в ней мы просмотрим все 200 000 компонентов химической библиотеки Института Здоровья по их взаимодействию с «дикими образцами» протеазы СПИДа. Это поможет понять нам, были ли найдены наилучшие компоненты в первой, относительно небольшой выборке компонент, не пропустили ли мы какую-нибудь из наилучших химических составляющих, которые мы должны найти во второй стадии. Мы будем способны подтвердить это с помощью процесса, называемого «поиск по сходству». Если новые классы компонент будут обнаружены на этой стадии (т.е. 1б), они будут добавлены в список «ведущих» или наиболее перспективных компонент.  Стадия 1б, которая стартует где-то в Марте 2006 года, потребует обсчета внедрений около 200 000 кандидатов-лекарств/протеаза, и это займет немного менее, чем половина времени от стадии 1а, на которой обсчитаны внедрения 513 000 молекул.

Нахождение перспективных компонентов с помощью проекта   является частью в нашем общем  FightAIDS@Home проекте. Эта большая часть включает ряд других лабораторий, которые проводят экспериментальную работу по рентгено-кристаллографии, молекулярной биологии, синтетической химии и биологии ядер клеток. Общий проект также серьезно продвинулся вперед, что было в определенной степени обусловлено полученными нами результатами. Для тех из вас, кто заинтересован в научных деталях этой работы, мы опубликовали три новых статьи в высокоуважаемых научных журналах. Одна из статей описывает моделирование и структурные работы по ранее обнаруженным перспективным химическим компонентам против как «дикой разновидности», так и устойчивых по сопротивляемости лекарствам мутантам протеазам СПИДа. Дополнительно вторая статья скоро выйдет с описанием перспективных компонент, которые были выделены для самой протеазы СПИДа, с использованием нового подхода в области синтеза, называемого «Click Chemistry» («химия на кончике клавиши мышки» - примерная идея термина – прим. переводчика), разработанного в нашей партнерской лаборатории Нобелевским Лауреатом, профессором Барри Шарплессом.

Профессор Артур Дж. Ольсон, Доктор Гариетт М. Моррис, Доктор Уильям Лидстром, Александр Жиллет.
More than a quadrillion energy evaluations...
We have reached the half-way point in screening thousands of diverse drugs against hundreds of HIV protease variants.

As most of you are aware, the overall goal of the FightAIDS@Home computational effort is to help find promising new leads for HIV therapies.  We are focused on a very important aspect of HIV drug therapy, the evolution of drug resistance and how to develop new drugs that will be more robust against this continual process.  In order to approach this problem, we are undertaking a huge computational endeavor: simulating the the co-evolution of virus and drug to an atomic level of detail, and looking for the best drugs in this “arms race.”  In computational terms, this means computing the effectiveness of all possible drugs against all possible mutations of the virus.  This is a problem too large even for all of the world’s computational resources.  In practical terms we are looking at very large libraries of chemical compounds and evaluating their interactions against large panels of known and potential mutations ofHIVcutoutClear.png an important protein of the virus, HIV protease, which is an essential component of the viral life cycle.  Even this computation is enormous, and must be broken down into stages.

We are currently running the first stage of these ritw.pngcomputations, called Stage 1a.  This involves screening a large library of chemical compounds available from the National Institutes of Health against a representative panel of HIV protease mutants. Right now, we are looking at a subset (almost 1,900 compounds) of this library that have been chosen to represent the chemical diversity of the complete library (with over 200,000 compounds).  We are using our AutoDock program to dock each of these 1,900 compounds against a panel of 270 variations of the HIV protease structure: that’s 513,000 experiments.  Every time we want to predict how a small chemical compound might fit into the large HIV protease structure in one of these experiments, we have to compute the energy of interaction of 10 million different ways of fitting the compound into different places on the protein target. Because each docking calculation has so many variables, we actually do the dockings 100 times for each candidate-drug/protease combination.  Moreover, to guarantee the fidelity of the results, we send the same candidate-drug/protease combination to 5 different computers.  So this stage of our effort represents over half a million different drug/target pairs, with over 256 million dockings for each pair.  That’s over two and a half quadrillion energy evaluations! (a quadrillion is a thousand raised to the 5th power, or 1,000,000,000,000,000).  Remember, each energy evaluation considers all the non-bonded and electrostatic interactions between some 50-100 atoms in the compound against all the atoms in HIV proteasenelw.png, nearly 2,000 atoms.

We have now been running FightAIDS@Home on World Community Grid for almost 2 months, and have made great progress on a number of fronts.  Firstly, we are gratified to see the growth in membership of World Community Grid and participation in FightAIDS@Home.  Over 26,000 new members with over 45,000 devices have joinedindw.png since we launched and that boost in computational power has meant a dramatic increase in the rate of results that we have received. Together, we have now crunched our way through 135 of the 270 HIV protease variants, in each case screening against all 1,900 library compounds.  Thus we anticipate that Stage 1a will be finished in another two months. As a control, we included the clinically approved HIV protease inhibitors, and have seen that the docking results return the experimentally observed structures and relative energies of binding.  We are now evaluating the returned results and developing new tools to help us mine this mind-boggling amount of data.

Stage 1b i s a follow up where we will dock all 200,000 compounds in the NIH library against the ‘wild-type’ HIV protease. This will tell us if the best compounds found in the smaller ‘diversity set’  missed any of the best compounds we find in the second stage.  We will be able to confirm this through a process called “similarity searching”.  If new classes of compounds are discovered in this follow up stage ( i.e. 1b), they will be added to our list of “lead” compounds.  Stage 1b, which will start some time in March 2006, will require 200,000 candidate-drug/protein dockings, and thus will take a little less than half the time of stage 1a, which had 513,000 pairs of molecules to dock.

Finding promising leads through FightAIDS@Home is one component in our larger HIV research project, which involves a number of other laboratories doing experimental work in x-ray crystallography, molecular biology, synthetic chemistry and cell biology.  The overall project has also been making significant progress, in part based on our earlier computational results.  For those of you interested in the scientific details of some of this work, we have published three new papers in highly regarded sciesaqw.pngntific journals.  One describes the modeling and structural work on earlier discovered lead compounds against both wild type and drug resistant mutants of HIV protease.  Additionally, a second paper will be coming out shortly describing new lead compounds that have been selected for by HIV protease itself, using a novel synthetic approach termed “Click Chemistry,” developed in the laboratory of our collaborator and Nobel Laureate, Prof. Barry Sharpless.

Prof. Arthur J. Olson
Dr. Garrett M. Morris
Dr. William Lindstrom
Alexandre Gillet

 

HIV_PieChart_050.png

 

References

1. Brik, A., et al. , 1,2,3-triazole as a peptide surrogate in the rapid synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Chembiochem , 2005. 6 (7): p. 1167-9.

2. Heaslet, H., et al. , Structural Insights into the Mechanisms of Drug Resistance in HIV-1 Protease NL4-3. J Mol Biol, 2005.

3. Whiting et al. Inhibitors of HIV-1 Protease through In Situ Click Chemistry. Angewandte Chemie , 2005.

СПАСИБО ЗА ПОДДЕРЖКУ ПРОЕКТА!

 
на главную страницу

 

 

Rambler's Top100 www.LinkFinest.ru - Аннотированный каталог ресурсов интернет. Система поиска по каталогу.

Рейтинг@Mail.ru

©  Russia г. Москва 2006 г.